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热休克蛋白90α(Hsp90α)定量检测试剂盒

文字:[大][中][小] 发布时间:2020-10-30  浏览次数:85

 一、项目介绍

     癌症是危害人类健康的“头号杀手”。肿瘤标志物是一类反映肿瘤存在的物质,在癌症患者体内的含量远远超过健康人。与其他癌症检测手段相比,肿瘤标志物更加方便快捷,成本也更低,现已成为肿瘤诊断、治疗指导及预后的重要辅助手段。但至今尚无我国自主发现的肿瘤标志物在临床中被广泛应用和认可。

     热休克蛋白90α(HSP90α)是热休克蛋白家族中的重要成员,广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。罗永章教授领导的清华大学抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室在世界上首次报道了肿瘤细胞特异分泌Hsp90α的调控机理,同时首次揭示了分泌到细胞外的Hsp90α与细胞内的Hsp90α的分子差异,并进一步证明了分泌型Hsp90α能促进肿瘤侵袭及转移,且其在血液中的含量与肿瘤恶性程度呈正相关。

     Hsp90α定量检测试剂盒于2013年4月获得国家食品药品监督管理总局颁发的国家第三类(最高类)医疗器械注册证书,并于同年通过ISO:13485体系及欧盟CE认证,获准进入中国和欧盟市场,目前已获得中国、美国、中国香港、澳大利亚、俄罗斯的专利授权。这是人源Hsp90α被发现24年来,全球首个将其用于临床的产品,也是国家工程实验室产学研紧密结合的运行模式下的重要成果,为转化医学研究树立了成功典范。

     2013年11月17日,清华大学举行了Hsp90α成果发布会,该成果产生了广泛而强烈的社会反响:当晚央视新闻联播进行了1分49秒的重点报道,新华社等170多家国内主要媒体纷纷在头版进行长篇幅专题报道。DNA双螺旋结构发现者、诺贝尔奖得主詹姆斯▪沃森博士专程发来贺信,称赞这项成果“向攻克癌症前进了一大步”;被科技部纳入“辉煌十二五”重大原创性成果;在2016年5月30日科技三会中将其列入建国以来的十项基础科学突破。

二、热休克蛋白90α(Hsp90α)定量检测试剂盒立项背景

     癌症是全球的常见病及多发病,严重危害着人类健康。

2015年全国新发肿瘤病例为430万例,死亡病例约为280万。全国平均每天新增癌症患者约1.2万例、每天死亡癌症患者约7500例,给国民经济和社会发展造成了沉重的负担。研究表明,在癌症的临床治疗中,早发现、早诊断、早治疗是关键。目前,癌症的临床诊断主要由生物标志物检查、内镜检查、CT检查、血管造影、病理学检查等10余种方法,分别具有各自的优点和应用局限性。

      肿瘤标志物是一类在肿瘤组织异常表达和增殖过程中生成或减少的抗原和生物活性物质,在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人群,可在肿瘤患者组织、体液、排泄物中被检测出来。因此,肿瘤标志物在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归来。因此,肿瘤标志物在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的使用价值,现已成为肿瘤诊断、预后及治疗指导中的重要辅助手段。

    2011年,美国国家癌症研究院公布了全球31个被明确用于癌症检测的产品,其中以血液为检测对象的有17个,均由外国科学家发现和定义。其中,CYFRA  21-1是目前对非小细胞肺癌灵敏度较高的标志物;NSE和ProGRP是小细胞肺癌的标志物;SCC是麟状上皮细胞的标志物。由于这些肿瘤标志物的检测性能都存在缺陷,因此,发现新的、更加灵敏和准确的肿瘤标志物一直是该领域的热点。

     人源热休克蛋白90α(Hsp90α)是一种由732个氨基酸组成的蛋白质分子,是细胞中含量最丰富的蛋白质之一。在正常细胞内,Hsp90α作为分子伴侣蛋白,能够辅助蛋白质折叠和维持细胞内多种信号传导蛋白的稳定,从而促进细胞存活和生长。但在肿瘤细胞中,Hsp90α能够帮助过度激活或突变的信号传导蛋白保持活性,从而加速了肿瘤细胞的恶性转变。近些年发现,Hsp90α能够被肿瘤细胞分泌到细胞外,并在促进肿瘤侵袭和转移中起到重要作用,但其分泌机制一直不为人知。

    罗永章教授领导的清华大学抗肿瘤蛋白质药物国家工程试验室对Hsp90α的分泌机制开展了深入研究,首次发现肿瘤细胞特异分泌Hsp90 α的调控机理,该过程收到了磷酸化修饰和蛋白质羧基端酸序列上与细胞内的Hsp90α存在的显著差异。该团队进一步研究发现,血浆中Hsp90α的含量与肿瘤的发生、进展、恶性程度尤其是转移密切相关,可以作为一个潜在的肿瘤标志物。上述成果经DNA双螺旋发现者、诺贝尔奖得主詹姆斯▪沃森博士推荐,2009年发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上,收到了国际同行的高度关注和评价,并获得了中国、美国、中国香港、澳大利亚、俄罗斯的专利授权。甄选生物学及医学领域中最重要的论文、由全球知名科研机构的著名专家组成的专业学术评价系统Faculty of 1000评价说:“该发现为癌症治疗提供了一个潜在靶点。”

三、临床实验研究

    普罗吉公司经过了多年努力,攻克了一系列技术难题,研发出了性能稳定的热休克蛋白90α定量检测试剂盒(酶联免疫法),能够准确地检测出人血浆中Hsp90α的含量。同时,建立了稳定、系统的试剂盒生产工艺,达到了产业化水平。

     目前,该检测试剂盒已经完成了肺癌、肝癌为适应症的临床实验,临床性能得到了验证。

 

组长单位

1、中国医学科学院肿瘤医院                  石远凯

 

参与单位

2、军事医学科学院附属医院                 刘晓晴

3、北京肿瘤医院                                 张例建

4、厦门大学附属第一医院                     张映红

5、首都医科大学附属北京胸科医院        李宝兰

6、解放军第三0九医院                         董   梅

7、上海胸科医院                                 娄加陶

8、首都医科大学附属朝阳医院              王清涛

 

     该临床实验是由烟台普罗吉委托中国医学科学院肿瘤医院等8家医院共同完成的,共计入组病例2347例,其中辅助诊断实验入组2036例,疗效检测实验入组311例。

     临床结果显示:当cut-off值为67ng/ml时,产品的检测灵敏度为64%,特异度为85%,总体符合率为74%,高于现有其他肿瘤标志物。同时,对肺癌手术治疗和化疗患者的动态监测结果表明,患者血浆中Hsp90α的含量随患者的病情变化而变化,可以及时反映疗效,两者具有高度的对应性,可用于肺癌患者的病情监测和疗效评价。

 

Hsp90α定量检测试剂盒肝癌临床实验参加单位

 

组长单位

1、浙江大学医学院附属第一医院                      郑树森

 

参与单位

2、山东省肿瘤医院                                           宋现让

3、浙江省人民医院                                           黄东胜

 

     烟台普罗吉公司联合浙江大学医学院附属第一医院、山东省肿瘤医院和浙江省人民医院于2016年在国际上完成了世界上首个以Hsp90α作为肝癌标志物的临床实验,总样本量1680例,并通过了国家食品药品监督管理总局的批准。Hsp90α对于肝癌的检测效果更好,临床实验结果显示:其对灵敏对为93%,特异度为91%,符合率为92%,高出AFP将近一倍(93%对53%),此外Hsp90α对于早期肝癌检测符合度高达91%,这将对实现肝癌的早发现、早治疗有重要意义。

    这是全球首个Hsp90α作为肿瘤标志物的临床实验,在世界上首次证明了Hsp90α是一个全新的广谱肿瘤标志物,对于肿瘤早期筛查、预后、病程监测、高危人群随访和实现肿瘤个体化治疗具有重要的指导意义。

     此外,该产品用于胃癌、乳腺癌、结直肠癌这3个瘤种的临床实验已经完成,正在总结数据和材料上报国家食药总局申请新增适应症。

 

四、产品创新性和知识产权情况

1)物质创新:

    该试剂盒是人源热休克蛋白90α(Hsp90α)被发现24年来,全球首个将其开发成用于临床的产品,其研发基础是清华大学抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室在世界上上首次阐明的肿瘤细胞分泌Hsp90α的调控机理。目前国内外均无同类产品,已申请国内外发专利。

2)技术创新:

    Hsp90α定量检测试剂盒制备的关键工艺开展了系统研究,攻克了试剂盒各组分(包被抗体、检测抗体、包被液、可长期保存包被板的封闭液、抗体保护液、稳定的显色液和终止液等)、酶标板等生产的多项技术难题,并研发了一系列核心技术,使产品性能指标(特异性、稳定性、回收率等)满足临床检测需求。完成了Hsp90α试剂盒从研发到中试,再到规模化生产的技术研发和工艺验证过程,建立了一整套试剂盒生产的稳定工艺,达到国际先进水平。

3)知识产权:

    该成果已向47个国家和地区申请专利,已在中国、美国、中国香港、澳大利亚、俄罗斯获得8项专利授权。

 

五、产品获得证书

1)2010年11月15日,获得医疗器械生产许可证。

2)2013年4月12日,热休克蛋白90α定量检测试剂盒(酶联免疫法)获国家食品药品监督管理总局批准,取得国家第三类(最高类别)医疗器械注册证(注册号:国食药监械(准)2013第3400537号)。2017年3月15日注册延续,编号:国械注准20173400448。

3)2013年6月该产品通过了ISO:13485体系认证,2013年7月通过了欧盟CE认证。来源于热休克蛋白90a